El aprendizaje automático está ayudando a los neurocientíficos a organizar grandes cantidades de datos genéticos de células en el último esfuerzo de cartografía neurobiológica.

Fuente: Amber Dance-Quanta Magazine

Los agentes inmobiliarios te dirán que la característica más importante de una casa es «la ubicación, la ubicación, la ubicación». En neurociencia, ocurre algo similar: «La ubicación lo es todo en el cerebro», afirmó Bosiljka Tasic , autodenominada «cartógrafa biológica». Una lesión cerebral en un punto podría afectar la memoria; un daño en otro podría interferir con la personalidad. Los neurocientíficos y los médicos están perdidos sin un buen mapa.

Los investigadores llevan más de un siglo cartografiando el cerebro. Al rastrear patrones celulares visibles al microscopio, han creado gráficos y modelos coloridos que delimitan regiones y las han asociado con funciones. En los últimos años, han aumentado considerablemente el nivel de detalle: ahora pueden analizar cada célula por separado y definir cada una según su actividad genética interna. Sin embargo, por mucho cuidado que corten y a fondo que analicen, sus mapas cerebrales parecen incompletos, confusos e inconsistentes. Por ejemplo, algunas regiones cerebrales extensas se han vinculado a diversas tareas; los científicos sospechan que deberían subdividirse en regiones más pequeñas, cada una con su propia función. Hasta ahora, cartografiar estas regiones celulares a partir de enormes conjuntos de datos genéticos ha sido un desafío y una tarea ardua.

Recientemente Tasic, neurocientífica y genómica del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro, y sus colaboradores emplearon inteligencia artificial para la tarea de clasificación y mapeo. Introdujeron datos genéticos de cinco cerebros de ratón (10,4 millones de células individuales con cientos de genes por célula) en un algoritmo de aprendizaje automático personalizado. El programa generó mapas ideales para cualquier neuroinmobiliario, con subdivisiones conocidas y novedosas dentro de regiones cerebrales más extensas. Los humanos no podrían delinear tales límites en varias vidas, pero el algoritmo lo hizo en horas.

Al aplicar la misma técnica a otros animales y eventualmente a los humanos, los investigadores esperan no sólo detallar el diseño más fino del cerebro sino también generar y probar hipótesis sobre cómo funcionan las partes del órgano en la salud y la enfermedad.

“Queremos comprender cómo se organizan las células en el espacio tridimensional”, afirmó Claudia Doege , neurocientífica de la Universidad de Columbia, quien no participó en el estudio. “Solo si sabemos cómo se organizan podremos comprender cómo podrían interactuar entre sí”.

Cartografía neuronal

El mapeo cerebral es una ciencia antigua que se remonta a principios del siglo XX, cuando el neurocientífico alemán Korbinian Brodmann definió las regiones de la corteza cerebral, la parte externa y pensante del cerebro. Tiñó cortes de cerebro humano con un tinte que tiñó el material genético de violeta y luego los estudió al microscopio, donde la densidad y la disposición de las células cerebrales produjeron diferentes texturas observables. Trazó los límites para crear un mapa de 52 regiones, conocidas como áreas de Brodmann, algunas de las cuales aún se reconocen en la actualidad.

Durante décadas, los científicos que mapeaban el cerebro utilizaron herramientas apenas más avanzadas que las de Brodmann, dijo Yongsoo Kim , neuroanatomista de la Facultad de Medicina de Penn State. «Lo que solían hacer los anatomistas era, con un lápiz, trazar la línea» entre regiones de diferente aspecto en las imágenes cerebrales, dijo. Uno de estos mapas, el Marco de coordenadas comunes del cerebro del ratón Allen , que se publicó en 2020, se basó en datos de 1675 cerebros de ratones e incluye más de 1000 áreas diferentes. Estos mapas son innegablemente valiosos, pero también inevitablemente subjetivos: cuando Kim pidió a científicos de alto nivel que compartieran los secretos de sus métodos, dijo que la respuesta a menudo era: «Todo está en mi cabeza».

Recientemente, técnicas moleculares más avanzadas han permitido a los neurocartógrafos investigar células individuales. Bajo este marco, la identidad de una célula se determina por cuáles de sus decenas de miles de genes están activados, lo cual puede representarse mediante las secuencias de moléculas de ARN (copias de regiones activas de ADN) presentes en la célula. Así, los científicos pueden cortar un cerebro, medir el ARN de cada célula y luego mapear esos patrones genéticos hasta sus ubicaciones originales.

Este enfoque ha distinguido miles de tipos individuales de células cerebrales, muchos más de los que se conocían previamente. El último atlas del cerebro de ratón del Instituto Allen, publicado en 2023 , incluye más de 5000 tipos celulares diferentes. El primer borrador del Atlas de Células Cerebrales Humanas , basado en 3 millones de células de los cerebros de tres personas fallecidas, define 3313 tipos celulares.

Pero esos enormes conjuntos de datos no produjeron el tipo de cartografía cerebral que Tasic buscaba. Los mapas resultantes generaron regiones que no siempre eran biológicamente significativas, explicó. Esto se debe a que la mayoría de las regiones cerebrales no están definidas por un solo tipo celular, y muchos tipos celulares no se limitan a una sola región. En cambio, cada área contiene una mezcla de tipos celulares, incluyendo diferentes tipos de células nerviosas, además de las células de soporte e inmunitarias del cerebro.

A modo de comparación, imaginemos a un pasajero de avión mirando por la ventana e intentando identificar los límites de los barrios dentro de una ciudad que se encuentra abajo. Si el pasajero se centra en un solo edificio a la vez, no puede discernir sus alrededores. Para identificar los barrios, necesita fijarse en cómo se agrupan los diferentes tipos de edificios: un barrio podría estar repleto de casas de piedra rojiza y parques infantiles, otro podría estar poblado principalmente por grandes edificios de apartamentos y bodegas, y un tercero podría estar lleno de rascacielos de oficinas y restaurantes.

Para mapear las subregiones del cerebro, Tasic necesitaba analizar cómo se agrupaban los diferentes tipos de células. Eso no era algo que su cerebro humano, a pesar de su gloriosa complejidad, pudiera hacer por sí solo estudiando los datos del ARN.

Tasic necesitaba mejores herramientas computacionales y un socio de investigación.

Vigilancia vecinal

Tasic encontró al colaborador perfecto en Reza Abbasi-Asl , neurocientífico computacional de la Universidad de California en San Francisco. «Siempre me ha fascinado e intrigado cómo podemos aprovechar la IA para comprender la organización celular del cerebro», afirmó.

Para definir las vecindades celulares, Abbasi-Asl y su estudiante de posgrado Alex Lee comenzaron con perfiles de ARN obtenidos de 3,9 millones de células en el cerebro de un ratón. Programaron un algoritmo de aprendizaje automático para seleccionar una célula; su identidad y expresión génica quedarían enmascaradas. Luego, la IA, a la que llamaron CellTransformer, predeciría la expresión génica y el tipo de esa célula basándose en los de sus vecinas, comprobaría si había acertado y actualizaría su algoritmo en función del resultado. Al repetir este proceso millones de veces, el algoritmo aprendió cómo y dónde se agrupan los diferentes tipos de células cerebrales. A partir de ahí, pudo construir un mapa de alta resolución de esos grupos.

Volviendo al observador aéreo de la ciudad, lo que CellTransformer hace es el equivalente a colocar el pulgar sobre la ventana para bloquear un edificio y luego predecir su tipo. El entorno proporciona pistas sobre qué tipo de estructura encaja en el vecindario.

Abordar el mapeo cerebral como relaciones entre células cercanas fue la clave, según Abbasi-Asl, que permitió al algoritmo mapear vecindarios neuronales significativos, cada uno compuesto por una combinación de diferentes tipos de células. Dependiendo del nivel de granularidad solicitado por los científicos, se pudieron definir entre 25 y 1300 vecindarios en el cerebro del ratón, aunque ese no es necesariamente el límite máximo de regiones cerebrales. Con la IA, «vemos cosas que el ojo humano no puede ver», afirmó Tasic.

Utilizando datos de ARN unicelular de cuatro cerebros de ratón adicionales —incluyendo ratones macho y hembra, y cortes de izquierda a derecha o de adelante hacia atrás—, CellTransformer generó mapas similares. Esto, según Doege, constituye una excelente prueba de la fiabilidad de la técnica.

Aunque el algoritmo utilizaba sus predicciones para agrupar células, no generaba mapas completamente nuevos, por lo que no podía alucinar como lo hacen algunos modelos de IA generativa. No obstante, era esencial comparar el novedoso resultado de CellTransformer con mapas cerebrales conocidos. Como punto de comparación fiable, el equipo recurrió al Marco de Coordenadas Comunes del Cerebro del Ratón Allen, dibujado a mano. El mapa de CellTransformer coincidía bien, mostrando estructuras similares, como las capas de la corteza.

El algoritmo también pudo identificar nuevos vecindarios, regiones que los métodos neurocientíficos anteriores, incluido el Marco de Coordenadas Comunes del Cerebro del Ratón Allen, habían pasado por alto. Tomemos como ejemplo el cuerpo estriado, una estructura rayada, con forma vaga de C, cerca de la mitad del cerebro. En los mapas del cerebro del ratón, donde el cuerpo estriado se llama caudoputamen, «solo se ve una estructura enorme», dijo Hourig Hintiryan , neuroanatomista de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en el nuevo proyecto. Se sabe que participa en el movimiento, la recompensa y la gestión general del cerebro. ¿Cómo podría una sola parte del cerebro realizar tareas tan dispares?

La explicación de CellTransformer es que, después de todo, no se trata de una región cerebral uniforme. El mapa confirmó que el caudoputamen se subdivide en áreas más pequeñas, aunque los investigadores aún no han asignado una función a cada región. Además, las nuevas subdivisiones coincidieron perfectamente con un mapa que Hintiryan y sus colegas publicaron en 2016, basado en una técnica completamente diferente, que rastreaba las conexiones entre el caudoputamen y otras regiones.

Identificar estas subregiones en el cerebro, afirmó Hintiryan, podría resolver los debates entre neurocientíficos que asignan funciones muy diferentes a la misma gran región cerebral. Parece probable que «ambos tengan razón, solo que están analizando áreas diferentes», añadió.

Abbasi-Asl y Tasic estaban entusiasmados con la capacidad de CellTransformer para replicar con precisión la cartografía cerebral conocida, y aún más entusiasmados con que el algoritmo mapeara subdivisiones novedosas. Por ejemplo, el núcleo reticular del mesencéfalo del tronco encefálico, que participa en el inicio del movimiento, es una región bastante poco explorada, explicó Abbasi-Asl. CellTransformer identificó cuatro nuevos vecindarios allí. Cada uno de estos vecindarios presentaba tipos celulares particularmente prevalentes y genes activados específicamente. También encontraron varios tipos celulares que análisis anteriores habían ubicado en una parte completamente diferente del cerebro.

Un mapa en la mano

El artículo de Nature Communications sirve principalmente para presentar el método CellTransformer y demostrar que puede encontrar regiones novedosas; los más de mil nuevos vecindarios aún requieren validación. Como en cualquier exploración de nuevos territorios, trazar el mapa es solo el comienzo. Lo más emocionante es lo que los científicos podrían lograr con él. «Cuanto más granular sea nuestra comprensión de la estructura, más específicos podremos ser en nuestras interrogaciones e intervenciones», afirmó Hintiryan.

Las preguntas emergentes se centran en las funciones de todos estos vecindarios neuronales. Para determinar la función de cada fragmento, los científicos podrían eliminar o activar estas regiones recién identificadas en animales de laboratorio y luego observar si presentan cambios de comportamiento.

El verdadero premio será aplicar CellTransformer a cerebros humanos. Doege sospecha que algunas zonas de datos coincidirán bien entre ratones y personas, mientras que otras divergirán. Desafortunadamente, la cantidad de datos que el algoritmo necesita para realizar predicciones precisas no está disponible en cerebros humanos, al menos no todavía. Mientras que el cerebro de ratón contiene alrededor de 100 millones de células, el cerebro humano tiene alrededor de 170 mil millones, y ese conjunto aún se encuentra en proceso de análisis genético. Cuando se disponga de una cantidad suficiente de esos datos, Abbasi-Asl y Tasic creen que CellTransformer estará a la altura del desafío.

También les interesa incorporar otras tecnologías, como el rastreo de conexiones utilizado por Hintiryan, en CellTransformer. Esto equivaldría a añadir calles y autopistas a los barrios de la ciudad. Además del cerebro, el mismo algoritmo podría ofrecer mapas celulares detallados de otros órganos, lo que permitiría a los científicos comparar, por ejemplo, riñones sanos con riñones diabéticos.

Los científicos humanos simplemente no pueden resolver estos detalles por sí solos. «Veo la IA como una especie de ayuda para el ser humano», dijo Kim. «El descubrimiento se acelerará drásticamente».