Por: Krista Conger-StanfordReport

Un nuevo estudio sugiere que podría ser posible regenerar el cartílago perdido por el envejecimiento o la artritis con un medicamento oral o una inyección local, haciendo innecesario el reemplazo de rodilla y cadera.

Una inyección que bloquea la actividad de una proteína implicada en el envejecimiento revierte la pérdida natural de cartílago en las articulaciones de la rodilla de ratones ancianos, según un estudio dirigido por Stanford Medicine. El tratamiento también previno el desarrollo de artritis tras lesiones de rodilla, similar a las roturas del ligamento cruzado anterior (LCA) que suelen experimentar los atletas o quienes hacen ejercicio de forma recreativa. Una versión oral del tratamiento ya se encuentra en ensayos clínicos con el objetivo de tratar la debilidad muscular relacionada con la edad.

Las muestras de tejido humano de cirugías de reemplazo de rodilla (que incluyen tanto el andamiaje extracelular, o matriz, en la articulación como las células condrocitos generadoras de cartílago) también respondieron al tratamiento generando cartílago nuevo y funcional.

Los resultados del estudio sugieren que podría ser posible regenerar el cartílago perdido por el envejecimiento o la artritis con un medicamento oral o una inyección local, haciendo innecesario el reemplazo de rodilla y cadera.

El tratamiento ataca directamente la causa de la osteoartritis, una enfermedad articular degenerativa que afecta a uno de cada cinco adultos en Estados Unidos y cuyo costo estimado es de aproximadamente 65 mil millones de dólares en gastos directos de atención médica al año. Ningún medicamento puede retrasar ni revertir la enfermedad; los tratamientos principales para la osteoartritis son el control del dolor y la cirugía de reemplazo de las articulaciones afectadas.

La proteína 15-PGDH, denominada gerozima debido a su aumento en la prevalencia con el envejecimiento, es un regulador clave del envejecimiento. Las gerozimas, identificadas por los mismos investigadores en 2023, también impulsan la pérdida de la función tisular. Son una de las principales causas de la pérdida de fuerza muscular relacionada con la edad en ratones. El bloqueo de la función de la 15-PGDH con una pequeña molécula produce un aumento de la masa muscular y la resistencia en animales mayores. Por el contrario, la expresión de 15-PGDH en ratones jóvenes provoca la contracción y el debilitamiento de sus músculos. La gerozima también se ha relacionado con la regeneración de células óseas, nerviosas y sanguíneas.

En cada uno de estos tejidos, la regeneración se debe al aumento de la proliferación y especialización de células madre específicas de cada tejido. Sin embargo, los condrocitos modifican sus patrones de expresión génica para adoptar un estado más juvenil sin la intervención de las células madre.

“Esta es una nueva forma de regenerar tejido adulto y tiene un gran potencial clínico para el tratamiento de la artritis causada por el envejecimiento o lesiones”, afirmó  la Dra. Helen Blau , profesora de microbiología e inmunología. “Buscábamos células madre, pero claramente no están involucradas. Es muy emocionante”.

Blau, quien dirige el Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre y es Profesor de la Fundación Donald E. y Delia B. Baxter, y la Dra. Nidhi Bhutani , profesora asociada de cirugía ortopédica, son los autores principales de la investigación, publicada en línea el 27 de noviembre en Science . La Dra. Mamta Singla, instructora de cirugía ortopédica, y el exinvestigador postdoctoral Yu Xin (Will) Wang, son los autores principales del estudio. Wang es actualmente profesor asistente en el Instituto Sanford Burnham de San Diego.

‘Regeneración dramática’

“Millones de personas sufren dolor e inflamación articular con la edad”, afirmó Bhutani. “Es una enorme necesidad médica insatisfecha. Hasta ahora, no existía ningún fármaco que tratara directamente la causa de la pérdida de cartílago. Pero este inhibidor de gerozimas provoca una regeneración drástica del cartílago, superior a la reportada con cualquier otro fármaco o intervención”.

Existen tres tipos principales de cartílago en el cuerpo humano. El cartílago elástico es blando y flexible, y forma estructuras como el pabellón auricular. El fibrocartílago es denso y resistente, y absorbe los impactos en zonas como las intervertebras. El cartílago hialino es liso y brillante, proporcionando una superficie de baja fricción para la lubricación y flexibilidad en articulaciones como los tobillos, las caderas, los hombros y partes de la rodilla. El cartílago hialino, también conocido como cartílago articular, es el más comúnmente afectado por la osteoartritis.

La osteoartritis se produce cuando una articulación se ve sometida a estrés por el envejecimiento, una lesión o la obesidad. Los condrocitos comienzan a liberar moléculas proinflamatorias y a descomponer el colágeno, la principal proteína estructural del cartílago. Cuando se pierde colágeno, el cartílago se adelgaza y se ablanda; la inflamación que lo acompaña causa la hinchazón y el dolor articular característicos de la enfermedad. En circunstancias normales, el cartílago articular rara vez se regenera. Aunque se han identificado en el hueso algunas poblaciones de supuestas células madre o progenitoras capaces de generar cartílago, los intentos de identificar poblaciones celulares similares en el cartílago articular han sido infructuosos.

Investigaciones previas del laboratorio de Blau han demostrado que una molécula llamada prostaglandina E2 es esencial para la función de las células madre musculares. La 15-PGDH degrada la prostaglandina E2. Inhibir la actividad de la 15-PGDH o aumentar los niveles de prostaglandina E2 favorece la regeneración de células musculares, nerviosas, óseas, de colon, hepáticas y sanguíneas dañadas en ratones jóvenes.

Blau, Bhutani y sus colegas se preguntaron si la 15-PGDH también podría influir en el envejecimiento del cartílago y las articulaciones. Querían averiguar si una vía similar contribuye a la pérdida de cartílago por envejecimiento o como respuesta a una lesión. Al comparar la cantidad de 15-PGDH en el cartílago de la rodilla de ratones jóvenes y viejos, observaron que, al igual que en otros tejidos, los niveles de gerozima se duplicaban aproximadamente con la edad.

A continuación, experimentaron inyectando a animales mayores un fármaco de molécula pequeña que inhibe la actividad de la 15-PGDH: primero en el abdomen, lo que afecta a todo el cuerpo, y luego directamente en la articulación. En cada caso, el cartílago de la rodilla, que era notablemente más delgado y menos funcional en los animales mayores en comparación con los ratones más jóvenes, se engrosó en toda la superficie articular. Experimentos posteriores confirmaron que los condrocitos de la articulación generaban cartílago hialino o articular, en lugar de fibrocartílago menos funcional.

“La regeneración del cartílago en ratones viejos nos sorprendió”, dijo Bhutani. “El efecto fue notable”.

Abordaje de los desgarros del ligamento cruzado anterior (LCA)

Se observaron resultados similares en animales con lesiones de rodilla, como las roturas del ligamento cruzado anterior (LCA), frecuentes en personas que practican deportes como el fútbol, ​​el baloncesto y el esquí, que requieren pivotar, detenerse o saltar bruscamente. Si bien estas roturas pueden repararse quirúrgicamente, aproximadamente el 50 % de las personas desarrollan osteoartritis en la articulación lesionada en un plazo de unos 15 años.

Los investigadores descubrieron que una serie de inyecciones del inhibidor de gerozima dos veces por semana durante cuatro semanas después de la lesión redujo drásticamente la probabilidad de desarrollar osteoartritis en los ratones. Los animales tratados con un fármaco de control presentaron niveles de 15-PGDH dos veces superiores a los de sus compañeros sanos, y desarrollaron osteoartritis en cuatro semanas.

Los animales tratados con el inhibidor de gerozima también se movieron con mayor frecuencia y pusieron más peso en la pata de la pata afectada que los animales no tratados.

“Curiosamente, la prostaglandina E2 se ha relacionado con la inflamación y el dolor”, afirmó Blau. “Pero esta investigación demuestra que, en niveles biológicos normales, pequeños aumentos de prostaglandina E2 pueden promover la regeneración”.

Una investigación más detallada de los condrocitos en las articulaciones de ratones viejos y jóvenes mostró que los condrocitos viejos expresaban más genes perjudiciales involucrados en la inflamación y la conversión de cartílago hialino en hueso no deseado, y menos genes involucrados en el desarrollo del cartílago.

Los investigadores también pudieron identificar subcategorías de condrocitos viejos que cambian sus patrones de expresión génica después del tratamiento. Una, que expresa 15-PGDH y genes involucrados en la degradación del cartílago, disminuyó en prevalencia del 8% al 3% después del tratamiento. Otra, que no expresa 15-PGDH pero sí expresa genes involucrados en la producción de fibrocartílago, también disminuyó en prevalencia: del 16% al 8% después del tratamiento. Una tercera población, que no produce 15-PGDH y que expresa genes involucrados en la formación de cartílago hialino y el mantenimiento de la matriz extracelular necesaria para su función, aumentó en prevalencia después del tratamiento del 22% al 42%. Los hallazgos indican un cambio general en la expresión génica después del tratamiento a una composición de cartílago más joven, sin la participación de células madre o progenitoras.

Finalmente, los investigadores estudiaron tejido cartilaginoso humano extraído de pacientes con osteoartritis sometidos a reemplazos totales de rodilla. El tejido tratado con el inhibidor de 15-PGDH durante una semana mostró niveles más bajos de condrocitos que expresan 15-PGDH, así como una menor degradación del cartílago y genes del fibrocartílago que el tejido control, y comenzó a regenerar el cartílago articular.

“El mecanismo es bastante sorprendente y realmente cambió nuestra perspectiva sobre cómo se produce la regeneración tisular”, afirmó Bhutani. “Es evidente que un gran número de células ya existentes en el cartílago están modificando sus patrones de expresión génica. Y al seleccionar estas células para la regeneración, podríamos tener la oportunidad de lograr un mayor impacto clínico general”.

Blau añadió: «Los ensayos clínicos de fase 1 de un inhibidor de la 15-PGDH para la debilidad muscular han demostrado su seguridad y eficacia en voluntarios sanos. Esperamos que pronto se inicie un ensayo similar para evaluar su efecto en la regeneración del cartílago. Estamos muy entusiasmados con este posible avance. Imaginen regenerar el cartílago existente y evitar el reemplazo articular».