El misterioso flujo de líquido en el cerebro

Una hipótesis popular sobre cómo el cerebro elimina los desechos moleculares, que puede ayudar a explicar por qué el sueño es refrescante, es tema de debate

Por: Veronique Greenwood-Quanta Magazine

Encapsulado en el cráneo, sobre la columna vertebral, el cerebro tiene una existencia cuidadosamente gestionada. Recibe solo ciertos nutrientes, filtrados a través de la barrera hematoencefálica ; un complejo sistema de membranas protectoras lo rodea. Ese espacio privilegiado encierra un misterio. Durante más de un siglo, los científicos se han preguntado: si es tan difícil que algo entre al cerebro, ¿cómo salen los desechos?

El cerebro tiene uno de los metabolismos más rápidos de cualquier órgano del cuerpo, y ese proceso debe producir subproductos que deben eliminarse. En el resto del cuerpo, los vasos sanguíneos están rodeados por un sistema de vasos linfáticos. Las moléculas que han cumplido su función en la sangre se desplazan hacia estos conductos llenos de líquido y son arrastradas a los ganglios linfáticos para su procesamiento. Pero los vasos sanguíneos del cerebro carecen de esa salida. Cientos de kilómetros de ellos, en total, parecen atravesar este tejido denso y en constante actividad sin un sistema de desechos adecuado.

Sin embargo, los vasos sanguíneos del cerebro están rodeados de espacios abiertos llenos de líquido. En las últimas décadas, el líquido cefalorraquídeo (LCR) presente en dichos espacios ha suscitado un gran interés. «Quizás el LCR pueda ser, en cierto modo, una vía para el flujo o intercambio de diferentes sustancias dentro del cerebro», afirmó Steven Proulx, investigador del sistema del LCR en la Universidad de Berna.

Un artículo reciente en Cell contiene un nuevo informe sobre lo que sucede alrededor del cerebro.(abre una nueva pestaña)y en sus cavidades ocultas. Un equipo de la Universidad de Rochester, dirigido por la neuróloga Maiken Nedergaard,(abre una nueva pestaña)Se preguntó si el lento bombeo de los vasos sanguíneos cerebrales podría impulsar el líquido alrededor, entre y, en algunos casos, a través de las células, para impulsar un sistema de drenaje. En un modelo murino, los investigadores inyectaron un tinte brillante en el LCR, manipularon las paredes de los vasos sanguíneos para activar el bombeo y observaron que la concentración del tinte aumentaba en el cerebro poco después. Concluyeron que el movimiento de los vasos sanguíneos podría ser suficiente para transportar el LCR, y posiblemente los desechos cerebrales, a largas distancias.

El equipo dio un paso más en su interpretación. Dado que este tipo de bombeo, distinto del habitual pulso cardíaco, se observa con regularidad durante el sueño, sugieren que quizás sus observaciones puedan ayudar a explicar por qué el sueño resulta tan reparador. Sin embargo, no todos coinciden en que esta hipótesis esté bien fundamentada.(abre una nueva pestaña)Cuando se trata de atribuirle un propósito al fluido que circula por el cerebro, muchos investigadores creen que la verdad aún es esquiva.

Fuga de cerebros

En el centro del cerebro se encuentran cavernas inundadas, como grandes cisternas envueltas en oscuridad, llamadas ventrículos. El líquido cefalorraquídeo se filtra por las paredes de los ventrículos y luego se mueve. Bajo presión, emerge a otra parte del cráneo, fluye por el cuello y entra en la columna vertebral.

Los científicos saben desde hace más de un siglo que, en el momento de la muerte(abre una nueva pestaña)El LCR fluye desde la columna vertebral hacia el cerebro. Esto sugiere que el cerebro vivo, de alguna manera, mantiene el líquido cefalorraquídeo en movimiento, pero nadie sabe exactamente cómo ni hacia dónde fluye. Las flechas dibujadas en los diagramas del cerebro y el cráneo para mostrar su movimiento no deben tomarse como la verdad absoluta.

“Todos aceptan que debe haber algún tipo de flujo aquí”, dijo Christer Betsholtz.(abre una nueva pestaña), profesor de biología vascular en el Instituto Karolinska de Suecia. «Cada día se produce alrededor de medio litro de LCR en los ventrículos, y tiene que salir. La gente todavía discute sobre por dónde sale el líquido cefalorraquídeo».

También se debate si recoge los desechos al salir del cerebro y, crucialmente, cómo. Hay evidencia sólida de que al menos las moléculas pequeñas pueden difundirse a través de los espacios intercelulares, llegar al LCR y transportarlo fuera del cerebro.(abre una nueva pestaña)De hecho, algunos investigadores creen que todo el sistema funciona mediante difusión pasiva.

En 2012, los resultados del laboratorio de Nedergaard sugirieron un proceso más activo. Nedergaard, junto con el neurólogo Jeffrey Iliff(abre una nueva pestaña), entonces investigador posdoctoral en su laboratorio, y sus colegas inyectaron un trazador en el líquido cefalorraquídeo.(abre una nueva pestaña)y lo observaron llegar rápidamente a otro lugar. ¿Cómo llegó de un lugar a otro? Propusieron que los espacios alrededor de los vasos sanguíneos se comunican con espacios aún más pequeños en las profundidades del cerebro, entre células individuales. También sugirieron que el LCR se mueve a través de células cerebrales llamadas astrocitos hacia esos espacios. Allí, el líquido podría desprender algunas moléculas y recoger otras; luego podría regresar a los espacios alrededor de los vasos sanguíneos y, desde allí, evacuar los desechos del cerebro. Todo esto tendría que estar impulsado por un flujo de mecanismo incierto.

Fue una idea sorprendente. Nedergaard, autora principal del nuevo artículo, y sus colegas pronto la hicieron aún más sorprendente al vincularla con otro misterio: por qué el sueño parece ser beneficioso. En un artículo de 2013, su equipo escribió que había un mayor movimiento del líquido cefalorraquídeo.(abre una nueva pestaña)en ratones dormidos y anestesiados que en los despiertos, y que quizás durante el sueño el LCR elimina los desechos del cerebro. Quizás este «lavado de cerebro», como lo describen los titulares, podría proporcionar una razón por la que el sueño es necesario.(abre una nueva pestaña), y explicar cuánto mejor nos sentimos después de una buena noche.

«Creo firmemente que la parte reparadora del sueño no es la consolidación de la memoria», dijo Nedergaard. «Quizás sí lo sea en parte. Pero lo que realmente importa es la función de mantenimiento del sueño».

En los años transcurridos desde aquellos estudios iniciales, se han publicado numerosos artículos(abre una nueva pestaña)Se han publicado referencias a esta teoría del drenaje cerebral, llamada hipótesis glinfática. Es una idea atractiva, pero partes de la historia generan sospechas.(abre una nueva pestaña)para algunos investigadores que estudian la vasculatura del cerebro.

Alan Verkman(abre una nueva pestaña), profesor emérito de la Universidad de California en San Francisco, que estudia el flujo de fluidos en el cuerpo, ha argumentado que algunos aspectos de la teoría son físicamente inverosímiles; por ejemplo, los canales que supuestamente dejan entrar el fluido no pueden realmente desempeñar la función que se les exige. Según Betsholtz, no hay evidencia de que el fluido se esté moviendo hacia los espacios alrededor de los vasos sanguíneos que salen del cerebro.

Pero muchos otros investigadores parecen haber aceptado la hipótesis glinfática. Esto se debe a que llena un vacío en nuestra comprensión del cerebro, afirmó Donald McDonald.(abre una nueva pestaña), quien estudia los vasos sanguíneos y linfáticos en la Facultad de Medicina de la UCSF. Personalmente, no cree que la teoría sea válida, pero reconoce su popularidad. Encaja perfectamente en el ámbito del misterio.

Flujo y reflujo

Imagine una botella de agua sellada. Para estudiar ese fluido en su estado natural, hay que hacerle un agujero. Esta es la dificultad a la que se enfrentan los científicos que estudian el flujo del LCR. «Si estudias un fluido y le haces un agujero al sistema, lo modificas drásticamente», dijo Laura Lewis.(abre una nueva pestaña), profesor de neurociencia en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. «La dinámica de fluidos se altera con mucha facilidad mediante procedimientos invasivos». Además, muchos comportamientos de los animales vivos, como respirar y latir el corazón, afectan directamente al fluido.

Por lo tanto, fundamentar una nueva hipótesis en este ámbito es complejo. En el reciente artículo del grupo Nedergaard en Cell , el equipo quería explorar una conexión intrigante.(abre una nueva pestaña)Esto no sólo explicaría cómo el LCR podría bombearse entre las células cerebrales, sino que también vincularía ese proceso con el sueño.

Para el estudio, se realizó una cirugía para implantar sensores, cables y tubos en el cerebro de ratones, una forma de estudiar la botella de agua. El objetivo de los investigadores era inyectar un tinte trazador en el LCR en un punto del cerebro y luego rastrear sus oscilaciones y dinámica mientras los ratones dormían.

Los datos mostraron que, mientras los ratones se encontraban en la fase de sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM), la concentración del trazador se movía rítmicamente. Desde un sensor situado sobre la superficie cerebral, los investigadores observaron un patrón de aumentos y disminuciones, según la primera autora, Natalie Haugland. «Tenía un patrón de ondas».

¿Qué podría estar impulsando este flujo rítmico? Los investigadores pensaron en el neurotransmisor noradrenalina, que provoca la constricción de los vasos sanguíneos. «La noradrenalina es muy conocida por controlar el flujo sanguíneo», dijo Nedergaard. Pensaron que es posible que la constricción y relajación de los vasos sanguíneos ejerza suficiente fuerza sobre el líquido cefalorraquídeo circundante para impulsarlo a través de los tejidos cerebrales.

Además, durante el sueño NREM, los niveles de noradrenalina cambian rítmicamente. Este neurotransmisor podría ayudar a vincular sus hipótesis: el movimiento físico del LCR a través del tejido cerebral y el «lavado cerebral» que ocurre durante el sueño.

El equipo diseñó ratones capaces de activar y desactivar la producción del neurotransmisor. Observaron que, al aumentar los niveles de noradrenalina, aumentaba el volumen de LCR en el cerebro, lo que sugiere que, de alguna manera, estaba alterando el flujo del líquido.

Luego, para comprobar si el bombeo de los vasos sanguíneos podía movilizar el LCR, el equipo diseñó ratones con paredes vasculares que podían manipular directamente. En lugar de bombear los vasos lentamente, como ocurre de forma natural, movieron las paredes rápidamente, una vez cada 10 segundos en lugar de una vez cada 50. «Al hacer esto, aumentamos el flujo de LCR en un lado del cerebro», en una zona muy pequeña donde estaban bombeando, explicó Haugland. «Fue muy local… En el resto del cerebro ocurrió lo mismo».

Para Nedergaard, Haugland y sus colaboradores, los hallazgos vinculan la noradrenalina, el movimiento físico de los vasos sanguíneos y el flujo de LCR en el cerebro. Nedergaard también afirma que los resultados son consistentes con el hallazgo previo de su grupo de que hay mayor drenaje cerebral durante el sueño que durante la vigilia.

“Llevamos mucho tiempo investigando por qué el sistema glinfático funciona principalmente cuando dormimos”, dijo Nedergaard. “El artículo trata realmente de: Ahora hemos encontrado el motor o el impulsor de cómo limpiamos el cerebro al dormir”.

Sin embargo, para los críticos de la teoría todavía hay demasiados espacios abiertos.

Bajo presión

McDonald, de la Facultad de Medicina de la UCSF, señaló que el trabajo es complejo y requiere muchos métodos intrincados. Sin embargo, le preocupa que Nedergaard esté trabajando al revés: buscando una explicación para su hipótesis en lugar de intentar averiguar cómo funciona realmente el sistema. «En este artículo, no está claro qué es interpretación y qué son datos», afirmó. «Muy pronto, su interpretación sustituye a lo que realmente son los datos». Señaló, por ejemplo, esquemas que muestran la dinámica del flujo que no ve respaldados.

Proulx cuestionó si el colorante trazador se movía mediante una fuerza activa. La molécula es tan pequeña que podría estar viajando por difusión, dijo. Imagina un experimento, utilizando técnicas que el laboratorio de Nedergaard ya ha empleado, donde se infunde una molécula grande en el LCR. Si las liberaciones rítmicas de noradrenalina se correlacionan con la llegada de un trazador más grande a un sensor en la superficie cerebral, sería un hallazgo fascinante. «Eso es lo que me hubiera gustado ver», dijo. En su opinión, establecería una conexión más clara entre el flujo de fluido y la noradrenalina que la que el trabajo del laboratorio ha demostrado hasta ahora.

Las críticas al trabajo de Nedergaard son contundentes, en parte porque esta idea es actualmente la hipótesis más destacada sobre el flujo de LCR en el cerebro. Esto podría cambiar si otros investigadores introducen otras ideas que puedan ser probadas. Otro inconveniente es que no todos se refieren a lo mismo cuando hablan del sistema glinfático. «Algunas personas usan ‘glinfático’ para referirse al ‘sistema de transporte de desechos del cerebro’. Otras lo usan para referirse a un modelo mecanicista muy específico», dijo Lewis. «Está claro que el cerebro tiene y necesita un sistema de eliminación de desechos… Es realmente interesante explorar qué es y cómo funciona».

Haugland, actualmente investigadora posdoctoral en la Universidad de Oxford, es consciente de la controversia en torno a la hipótesis glinfática. «Hay críticas al respecto. Tampoco estoy segura de que la entendamos correctamente», afirmó. «Cuanta más gente trabaje para descubrir cómo funciona, independientemente de su hipótesis, más impulsará el campo y nos proporcionará más conocimiento».

“Los resultados son los que son. Muestran algo sobre la biología”, continuó. “Intentamos hacer muchas preguntas y quizás no siempre lo hacemos bien porque desconocemos cómo funciona, el panorama general”.

«Nadie tiene la verdad», dijo Proulx, sobre lo que hace el cerebro ahí arriba, en nuestros cráneos, para eliminar sus desechos. «Algunos creen saberlo. Pero yo creo que nosotros no».