Un nuevo estudio identifica modificaciones genéticas que hacen que estas células inmunes, conocidas como células CAR-NK, sean más efectivas para destruir las células cancerosas

Anne Trafton | Noticias del MIT

Una de las armas más recientes que los científicos han desarrollado contra el cáncer es un tipo de célula inmunitaria modificada, conocida como células CAR-NK (células asesinas naturales). Al igual que las células CAR-T, estas células pueden programarse para atacar las células cancerosas.

Investigadores del MIT y de la Escuela de Medicina de Harvard han ideado una nueva forma de diseñar células CAR-NK que hace que sea mucho menos probable que sean rechazadas por el sistema inmunológico del paciente, lo que constituye un inconveniente común de este tipo de tratamiento.

El nuevo avance también podría facilitar el desarrollo de células CAR-NK listas para usar que podrían administrarse a los pacientes inmediatamente después del diagnóstico. Los métodos tradicionales para la ingeniería de células CAR-NK o CAR-T suelen tardar varias semanas.

“Esto nos permite diseñar células CAR-NK en un solo paso, evitando así el rechazo de las células T del huésped y otras células inmunitarias. Además, destruyen mejor las células cancerosas y son más seguras”, afirma Jianzhu Chen, profesor de biología del MIT, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer y uno de los autores principales del estudio.

En un estudio de ratones con sistemas inmunes humanizados, los investigadores demostraron que estas células CAR-NK podían destruir la mayoría de las células cancerosas mientras evadían el sistema inmune del huésped.

Rizwan Romee, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Oncológico Dana-Farber, también es autor principal del artículo , publicado hoy en Nature Communications . El autor principal del artículo es Fuguo Liu, investigador postdoctoral en el Instituto Koch e investigador asociado en Dana-Farber.

Evadiendo el sistema inmunológico

Las células NK son una parte fundamental de las defensas inmunitarias naturales del cuerpo y su principal función es localizar y destruir las células cancerosas y las células infectadas por virus. Una de sus estrategias de destrucción celular, también utilizada por los linfocitos T, es un proceso llamado desgranulación. Mediante este proceso, las células inmunitarias liberan una proteína llamada perforina, que puede perforar otra célula para inducir su muerte.

Para crear células CAR-NK para tratar a pacientes con cáncer, los médicos primero extraen una muestra de sangre del paciente. Las células NK se aíslan de la muestra y se modifican para expresar una proteína llamada receptor de antígeno quimérico (CAR), que puede diseñarse para atacar proteínas específicas presentes en las células cancerosas.

Luego, las células pasan varias semanas proliferando hasta que hay suficientes para transfundirlas nuevamente al paciente. Un enfoque similar se utiliza para crear células CAR-T. Se han aprobado varias terapias con células CAR-T para tratar cánceres hematológicos como el linfoma y la leucemia, pero los tratamientos con células CAR-NK aún se encuentran en ensayos clínicos.

Dado que lleva tanto tiempo desarrollar una población de células modificadas que puedan infundirse en el paciente, y esas células pueden no ser tan viables como las células que provienen de una persona sana, los investigadores están explorando un enfoque alternativo: utilizar células NK de un donante sano.

Estas células podrían cultivarse en grandes cantidades y estarían listas para cuando se necesitaran. Sin embargo, el inconveniente es que el sistema inmunitario del receptor podría considerarlas extrañas y atacarlas antes de que puedan empezar a destruir las células cancerosas.

En el nuevo estudio, el equipo del MIT se propuso encontrar una manera de ayudar a las células NK a «ocultarse» del sistema inmunitario del paciente. Mediante estudios de interacciones entre células inmunitarias, demostraron que las células NK podían evadir la respuesta de las células T del huésped si no portaban proteínas de superficie llamadas proteínas HLA de clase 1. Estas proteínas, generalmente expresadas en la superficie de las células NK, pueden desencadenar el ataque de las células T si el sistema inmunitario no las reconoce como propias.

Para aprovechar esto, los investigadores modificaron las células para que expresaran una secuencia de ARNi (ARN de interferencia corto) que interfiere con los genes del HLA de clase 1. También les introdujeron el gen CAR, así como el gen PD-L1 o el HLA-E monocatenario (SCE). PD-L1 y SCE son proteínas que aumentan la eficacia de las células NK al activar genes que participan en la destrucción de células cancerosas.

Todos estos genes pueden transportarse en un único fragmento de ADN, conocido como constructo, lo que facilita la transformación de células NK de donantes en células CAR-NK inmunoevasivas. Los investigadores utilizaron este constructo para crear células CAR-NK dirigidas a una proteína llamada CD-19, que se encuentra a menudo en las células B cancerosas de pacientes con linfoma.

Células NK liberadas

Los investigadores probaron estas células CAR-NK en ratones con un sistema inmunitario similar al humano. A estos ratones también se les inyectaron células de linfoma.

Los ratones que recibieron células CAR-NK con la nueva construcción mantuvieron la población de células NK durante al menos tres semanas, y estas células lograron eliminar prácticamente el cáncer en ellos. En los ratones que recibieron células NK sin modificaciones genéticas o células NK con solo el gen CAR, las células inmunitarias del huésped atacaron a las células NK del donante. En estos ratones, las células NK murieron en dos semanas y el cáncer se propagó sin control.

Los investigadores también descubrieron que estas células CAR-NK modificadas tenían muchas menos probabilidades de inducir el síndrome de liberación de citocinas, un efecto secundario común de los tratamientos de inmunoterapia, que puede causar complicaciones potencialmente mortales.

Debido al potencial mejor perfil de seguridad de las células CAR-NK, Chen anticipa que podrían eventualmente usarse en lugar de las células CAR-T. Afirma que cualquier célula CAR-NK que se encuentre actualmente en desarrollo para tratar el linfoma u otros tipos de cáncer debería poder adaptarse añadiendo la construcción desarrollada en este estudio.

Los investigadores ahora esperan realizar un ensayo clínico de este enfoque, en colaboración con colegas de Dana-Farber. También colaboran con una empresa biotecnológica local para probar las células CAR-NK en el tratamiento del lupus, una enfermedad autoinmune que provoca que el sistema inmunitario ataque tejidos y órganos sanos.