Una nueva investigación sobre una citocina llamada IL-17 se suma a la creciente evidencia de que las moléculas inmunes pueden influir en el comportamiento durante la enfermedad

Anne Trafton | Noticias del MIT

Las citocinas, moléculas inmunitarias, desempeñan un papel importante en la defensa del organismo contra las infecciones, ayudando a controlar la inflamación y coordinando las respuestas de otras células inmunitarias. Cada vez hay más evidencia que sugiere que algunas de estas moléculas también influyen en el cerebro, provocando cambios de comportamiento durante la enfermedad.

Dos nuevos estudios del MIT y la Facultad de Medicina de Harvard, centrados en una citocina llamada IL-17, refuerzan esta evidencia. Los investigadores descubrieron que la IL-17 actúa en dos regiones cerebrales distintas: la amígdala y la corteza somatosensorial, ejerciendo dos efectos divergentes. En la amígdala, la IL-17 puede provocar ansiedad, mientras que en la corteza promueve la sociabilidad.

Estos hallazgos sugieren que los sistemas inmunológico y nervioso están estrechamente interconectados, dice Gloria Choi, profesora asociada de ciencias cerebrales y cognitivas, miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y una de las autoras principales de los estudios.

“Si estás enfermo, hay muchas otras cosas que afectan tu estado interno, tu humor y tu comportamiento, y no se trata solo de fatiga física. Tiene algo que ver con el cerebro”, dice.

Jun Huh, profesor asociado de inmunología en la Facultad de Medicina de Harvard, es también autor principal de ambos estudios, publicados hoy en Cell . Uno de los artículos fue dirigido por el científico investigador del Instituto Picower, Byeongjun Lee, y el excientífico investigador del Instituto Picower, Jeong-Tae Kwon, mientras que el otro fue dirigido por el investigador posdoctoral de la Facultad de Medicina de Harvard, Yunjin Lee, y el investigador posdoctoral del Instituto Picower, Tomoe Ishikawa.

Efectos conductuales

Choi y Huh se interesaron por la IL-17 hace varios años, al descubrir que participaba en un fenómeno conocido como el efecto fiebre. Estudios a gran escala con niños autistas han revelado que, en muchos de ellos, sus síntomas conductuales disminuyen temporalmente cuando tienen fiebre.

En un  estudio realizado en ratones en 2019, Choi y Huh demostraron que, en algunos casos de infección, se libera IL-17, lo que suprime una pequeña región de la corteza cerebral conocida como S1DZ. La sobreactivación de las neuronas en esta región puede provocar síntomas conductuales similares al autismo en ratones, como comportamientos repetitivos y menor sociabilidad.

“Esta molécula se convirtió en un vínculo que conecta la activación del sistema inmunológico, manifestada como fiebre, con cambios en la función cerebral y cambios en el comportamiento de los animales”, dice Choi.

La IL-17 se presenta en seis formas diferentes y existen cinco receptores distintos que pueden unirse a ella. En sus dos nuevos artículos, los investigadores se propusieron mapear cuáles de estos receptores se expresan en diferentes partes del cerebro. Este mapeo reveló que un par de receptores, conocidos como IL-17RA e IL-17RB, se encuentran en la corteza, incluyendo la región S1DZ que los investigadores habían identificado previamente. Los receptores se ubican en una población de neuronas que reciben información propioceptiva y participan en el control del comportamiento.

Cuando un tipo de IL-17 conocido como IL-17E se une a estos receptores, las neuronas se vuelven menos excitables, lo que conduce a los efectos conductuales observados en el estudio de 2019.

“La IL-17E, que hemos demostrado que es necesaria para la mitigación del comportamiento, actúa prácticamente como un neuromodulador, ya que reduce inmediatamente la excitabilidad de estas neuronas”, afirma Choi. “Por lo tanto, existe una molécula inmunitaria que actúa como neuromodulador en el cerebro, y su función principal es regular la excitabilidad de las neuronas”.

Choi plantea la hipótesis de que la IL-17 pudo haber evolucionado originalmente como neuromodulador y que posteriormente el sistema inmunitario la apropió para promover la inflamación. Esta idea concuerda con trabajos previos que demuestran que en el gusano… C. elegans , la IL-17 no tiene ninguna función en el sistema inmunitario, sino que actúa sobre las neuronas. Entre sus efectos en los gusanos, la IL-17 promueve la agregación, una forma de comportamiento social. Además, en los mamíferos, la IL-17E es producida por neuronas de la corteza, incluyendo la S1DZ.

“Existe la posibilidad de que un par de formas de IL-17 hayan evolucionado primero y principalmente para actuar como neuromodulador en el cerebro, y tal vez más tarde hayan sido secuestradas por el sistema inmunológico para actuar también como moduladores inmunológicos”, dice Choi.

Provocando ansiedad

En el otro artículo de Cell , los investigadores exploraron otra ubicación del cerebro donde encontraron receptores de IL-17: la amígdala. Esta estructura con forma de almendra desempeña un papel importante en el procesamiento de las emociones, como el miedo y la ansiedad.

Ese estudio reveló que, en una región conocida como la amígdala basolateral (BLA), los receptores IL-17RA e IL-17RE, que funcionan en conjunto, se expresan en una población discreta de neuronas. Cuando estos receptores se unen a IL-17A e IL-17C, las neuronas se vuelven más excitables, lo que provoca un aumento de la ansiedad.

Los investigadores también descubrieron que, contrariamente a lo que se esperaba, si se trata a animales con anticuerpos que bloquean los receptores de IL-17, aumenta la cantidad de IL-17C circulante en el organismo. Este hallazgo podría ayudar a explicar los resultados inesperados observados en un ensayo clínico de un fármaco dirigido al receptor IL-17-RA para el tratamiento de la psoriasis, en particular en lo que respecta a sus posibles efectos adversos sobre la salud mental.

“Nuestra hipótesis es que existe la posibilidad de que el ligando IL-17 que está sobreexpresado en esta cohorte de pacientes pueda actuar en el cerebro para inducir la ideación suicida, mientras que en los animales hay un fenotipo ansiogénico”, afirma Choi.

Durante las infecciones, esta ansiedad puede ser una respuesta beneficiosa, manteniendo al individuo enfermo alejado de otras personas a las que la infección podría contagiarse, plantea la hipótesis de Choi.

“Además de su función principal de combatir patógenos, una de las maneras en que el sistema inmunitario funciona es controlar el comportamiento del huésped, protegerlo a sí mismo y también a la comunidad a la que pertenece”, afirma. “Una de las maneras en que el sistema inmunitario lo hace es utilizando citocinas, factores secretados, para llegar al cerebro como herramientas de comunicación”.

Los investigadores descubrieron que las mismas neuronas BLA que poseen receptores para IL-17 también poseen receptores para IL-10, una citocina que suprime la inflamación. Esta molécula contrarresta la excitabilidad generada por la IL-17, lo que permite al cuerpo neutralizar la ansiedad cuando esta deja de ser útil.

Comportamientos distintivos

En conjunto, ambos estudios sugieren que el sistema inmunológico, e incluso una sola familia de citocinas, pueden ejercer una variedad de efectos en el cerebro.

“Ahora contamos con diferentes combinaciones de receptores de IL-17 que se expresan en distintas poblaciones de neuronas, en dos regiones cerebrales distintas, que regulan comportamientos muy distintos. Una es, de hecho, algo positiva y potencia los comportamientos sociales, y la otra es algo negativa e induce fenotipos ansiogénicos”, afirma Choi.

Su laboratorio trabaja actualmente en un mapeo adicional de la ubicación de los receptores de IL-17, así como de las moléculas de IL-17 que se unen a ellos, centrándose en la región S1DZ. Con el tiempo, una mejor comprensión de estas interacciones neuroinmunitarias podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos para afecciones neurológicas como el autismo o la depresión.

“El hecho de que estas moléculas sean producidas por el sistema inmunitario nos brinda un enfoque novedoso para influir en la función cerebral como método terapéutico”, afirma Choi. “En lugar de pensar en atacar directamente al cerebro, ¿podemos pensar en actuar sobre el sistema inmunitario?”