Piezas de código raras pueden servir como otra forma de controlar la maquinaria celular

Un nuevo examen de la forma en que los diferentes tejidos leen la información de los genes ha descubierto que el cerebro y los testículos parecen estar extraordinariamente abiertos al uso de muchos tipos diferentes de código para producir una proteína determinada.

De hecho, los testículos tanto de las moscas de la fruta como de los humanos parecen estar enriquecidos en productos proteicos de estas piezas de código genético raramente utilizadas. Los investigadores dicen que el uso de piezas de código raras puede ser otra capa de control en el genoma que podría ser esencial para la fertilidad y la innovación evolutiva.

Una década después de resolver la estructura del ADN como una doble hélice de las bases A, C, T y G, Francis Crick pasó a decodificar el paso intermedio mediante el cual tres de estas letras se traducen en un «codón», la receta para un único aminoácido, el componente básico de la proteína.

Lo sorprendente en ese momento y todavía algo desconcertante es que esta capa del código de la vida usaba 61 codones diferentes de tres letras para producir solo 20 aminoácidos, lo que significa que se usaban muchos codones para describir lo mismo.

«En nuestras clases de biología nos enseñan que cuando cambias de una versión del codón a la otra, y no cambia el aminoácido, eso se llama mutación silenciosa. Y eso implica que no importa». dijo Don Fox, profesor asociado de farmacología y biología del cáncer en la Escuela de Medicina de Duke.

«Sin embargo, cuando los investigadores secuenciaron todos estos organismos diferentes, encontraron una jerarquía», dijo Fox. «Algunos codones son realmente frecuentes y algunos son realmente raros». Y esa distribución de codones puede variar de un tipo de tejido en un organismo a otro.

Fox se preguntó si las rarezas juegan un papel en cómo, por ejemplo, una célula hepática hace cosas del hígado y cómo una célula ósea hace cosas de los huesos.

Fox y su equipo, encabezado por el estudiante de doctorado Scott Allen, querían acercarse a los codones raros, utilizando su modelo preferido, Drosophila melanogaster , la mosca de la fruta de laboratorio. Un creciente cuerpo de trabajo ha demostrado que los diferentes tejidos tienen un ‘sesgo de codones’ variable, es decir, diferentes frecuencias de codones sinónimos que ocurren en diferentes tejidos. Se sabe que los codones raros ralentizan e incluso detienen la producción de proteínas y «los genes con muchos de estos codones raros producen mucha menos proteína», dijo Fox.

Fox estaba colaborando con su colega Christopher Counter, profesor distinguido de farmacología de George Barth Geller en Duke, para comprender un gen llamado KRAS, que se sabe que es un mal actor en el cáncer de páncreas especialmente, y que lleva muchos codones raros. Se preguntaron por qué una mutación cancerosa habría ralentizado la producción de proteínas, cuando normalmente una mutación cancerosa produce más de algo.

«Resulta que, por la forma en que está diseñado KRAS, debería ser muy difícil hacer algo de eso», dijo Fox.

El equipo de Fox desarrolló una nueva forma de analizar el uso de codones específicos de tejido para observar dónde y cómo se pueden usar codones raros en la mosca de la fruta, que tiene quizás el genoma más conocido en la ciencia. Ejecutaron una serie de experimentos para variar qué codones estaban incluidos en el gen KRAS y encontraron que los codones raros tenían un efecto dramático en cómo KRAS controla la señalización entre las células.

«A partir de esta colaboración sobre el cáncer, me di cuenta de que podíamos adoptar enfoques similares y aplicarlos a mi principal pregunta de investigación, que es cómo los tejidos saben lo que son», dijo Fox.

En experimentos posteriores, encontraron que los testículos de las moscas (y de los humanos) son más tolerantes a una gran diversidad de codones, pero los ovarios de las moscas no lo son. El cerebro de la mosca también fue más tolerante a diversos codones. El trabajo apareció el 6 de mayo en la revista de acceso abierto eLife .

Un gen particular con una gran cantidad de codones raros, RpL10Aa, es evolutivamente más nuevo y ayuda a construir el ribosoma, la maquinaria de ensamblaje de proteínas en la célula. Fox dijo que parece que los raros codones de este gen sirven para limitar su actividad solo a los testículos más tolerantes y eso, a su vez, puede ser algo crítico para la fertilidad.

«La forma en que los testículos parecen permitir que se exprese casi cualquier gen, tal vez eso lo convierte en un caldo de cultivo, por así decirlo, para nuevos genes», dijo Fox. «Los testículos parecen ser un lugar donde los genes más jóvenes tienden a expresarse primero. Así que creemos que es una especie de tejido más permisivo y permite que los nuevos genes se arraiguen».

 

«Lo que creemos que estamos viendo es que los codones raros son una forma de limitar la actividad de este gen evolutivamente joven a los testículos», dijo Fox. «Eso haría que los codones raros fueran otra capa de control y ajuste en los genes».

Los editores de eLife dijeron que «el trabajo abre nuevos caminos en la identificación del uso de codones como base para la expresión génica específica de tejido en animales».

Esta investigación fue apoyada por la Sociedad Estadounidense del Cáncer, (RSG-128945), la Fundación Nacional de Ciencias y los Institutos Nacionales de Salud (R01-CA94184, P01-CA203657, R35-GM140844, R01-HL111527)

 

Fuente: Universidad de Duke . Original escrito por Karl Leif Bates.