Aunque el ADN y su doble hélice son una de las moléculas más familiares de nuestro tiempo, nuestro conocimiento de cómo las células controlan qué genes quieren expresar todavía es bastante limitado. 

Para crear, por ejemplo, una enzima, la información que está inscrita en nuestro ADN sobre esta enzima debe transcribirse y traducirse. Para iniciar este proceso altamente complejo, unas proteínas reguladoras especiales llamadas factores de transcripción (TF) se unen a regiones específicas del ADN. De esa forma, pueden activar y desactivar la expresión de un gen. La gran pregunta es: ¿Cómo pueden los factores de transcripción encontrar el lugar correcto en el ADN para regular adecuadamente la expresión génica?

Modelo simple – gran efecto

Para los procariotas, organismos celulares simples sin núcleo, como las bacterias, los modelos biofísicos ya logran predecir la expresión génica en función de la interacción entre los TF y las regiones reguladoras del ADN. En los procariotas, los sitios de unión de TF en el ADN son bastante largos y específicos, lo que facilita que los TF encuentren su objetivo. En organismos superiores llamados eucariotas cuyas células tienen un núcleo, describir matemáticamente el proceso de regulación génica resultó ser mucho más difícil. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (IST Austria) encontró una manera de describir cómo podría ser la interacción entre las diferentes moléculas reguladoras en eucariotas.

En un nuevo estudio publicado en PNAS, Rok Grah, un ex estudiante de posgrado en IST y ahora un científico de datos, trabajando con el profesor de IST Gašper Tka? Ik y Benjamin Zoller de la Universidad de Princeton propuso una extensión mínima a un modelo de equilibrio clásico que se puede aplicar al cambio entre el activo y el estados inactivos de un gen. Con este fin, seleccionaron una serie de características o «fenotipos reguladores» que el modelo deseado debería satisfacer. «Queríamos un gen con una alta especificidad, lo que significa que el gen es activado sólo por los TF correctos», dice Rok Grah. Otro fenotipo regulador incluido en el modelo fue el tiempo de residencia de TF en una región específica y una región aleatoria del ADN. «Pudimos demostrar que hay una clase de modelos simples que funcionan bien en todos estos fenotipos, lo que no se había hecho hasta ahora». explica Benjamin Zoller. Aunque la extensión propuesta al modelo clásico fue mínima, reveló una gran cantidad de comportamientos de no equilibrio cualitativamente nuevos que son consistentes con las limitaciones experimentales actuales.

Genes ruidosos

Con base en los datos existentes, los investigadores argumentaron que los TF individuales tienen una capacidad limitada para diferenciar entre sitios específicos y aleatorios en el ADN. Por lo tanto, aunque cada tipo de TF se une preferentemente a determinadas secuencias de ADN reguladoras, los TF se unen también a otras dianas no afines. «La motivación principal fue encontrar un modelo para describir cómo los elementos reguladores del ADN no se activan por factores de transcripción no afines», dice Benjamin Zoller. Sus hallazgos sugieren que la alta especificidad de la expresión génica debe ser un efecto colectivo de las moléculas reguladoras que operan en el «régimen de corrección de pruebas».

Además, si un gen está activo, la cantidad de proteínas que produce fluctúa, creando lo que los científicos llaman ruido de expresión génica. «Lo que me sorprendió fue el equilibrio entre ruido y especificidad. Parece que si quieres tener una alta especificidad, tiende a generar más ruido, lo cual es intrigante», dice Benjamin Zoller. A menudo se piensa que el ruido alto es perjudicial para las células, pero los genes en eucariotas son bastante ruidosos. «Hasta ahora, no sabemos realmente por qué toda esta maquinaria de transcripción ha evolucionado de esa manera. Quizás una explicación es que el ruido alto es inevitable si desea una alta especificidad. Dentro de nuestro modelo, parece que no hay forma de evitarlo. Alta especificidad siempre significará mucho ruido, y es posible que las células hayan desarrollado mecanismos para reducir el ruido más adelante en el proceso de expresión génica «, agrega Rok Grah. El siguiente paso en la colaboración es la prueba experimental del nuevo modelo. Su simplicidad lo hace perfectamente adecuado para la confrontación con medidas precisas de expresión génica en tiempo real, por ejemplo, en secuencias reguladoras de ADN perturbadas.

Fuente: el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria