Los hallazgos podrían redefinir cómo se establece la identidad celular y permitir la creación de tejidos diseñados más sofisticados.

Jennifer Chu | Noticias del MIT

Cuando las células están sanas, no esperamos que cambien repentinamente de tipo celular. Una célula de la piel de tu mano no se transformará de forma natural en una célula cerebral, y viceversa. Esto se debe a la memoria epigenética, que permite que la expresión de varios genes se fije a lo largo de la vida de una célula. El fallo de esta memoria puede provocar enfermedades como el cáncer.

Tradicionalmente, los científicos han creído que la memoria epigenética bloquea los genes, ya sea completamente activados o completamente reprimidos, como un patrón Lite-Brite permanente. Pero los ingenieros del MIT han descubierto que la situación tiene muchos más matices.

En un nuevo estudio, el equipo informa que la memoria de una célula no se establece mediante un interruptor de encendido y apagado sino a través de un dial más gradual, similar a un regulador de intensidad, de expresión genética.

Los investigadores realizaron experimentos en los que fijaron la expresión de un solo gen a diferentes niveles en distintas células. Si bien la creencia popular asumiría que el gen eventualmente se activaría o desactivaría, los investigadores descubrieron que la expresión original del gen persistía: las células cuya expresión génica se fijaba en un espectro entre activado y desactivado permanecían en este estado intermedio.

Los resultados sugieren que la memoria epigenética (el proceso por el cual las células retienen la expresión genética y “recuerdan” su identidad) no es binaria sino analógica, lo que permite un espectro de expresión genética e identidades celulares asociadas.

“Nuestro hallazgo abre la posibilidad de que las células se comprometan a establecer su identidad final mediante la fijación de genes en niveles específicos de expresión génica, en lugar de solo activarlos y desactivarlos”, afirma la autora del estudio, Domitilla Del Vecchio, profesora de ingeniería mecánica y biológica del MIT. “La consecuencia es que podría haber muchos más tipos de células en nuestro cuerpo de los que conocemos y reconocemos hoy, que podrían desempeñar funciones importantes y ser la causa de estados de salud o enfermedad”.

Los autores principales del estudio del MIT son Sebastián Palacios y Simone Bruno, con coautores adicionales.

Más allá del binario

Cada célula comparte el mismo genoma, que puede considerarse el ingrediente inicial de la vida. A medida que una célula toma forma, se diferencia en un tipo u otro mediante la expresión de genes en su genoma. Algunos genes se activan, mientras que otros se reprimen. Esta combinación orienta a la célula hacia una identidad en lugar de otra.

Un proceso de metilación del ADN, mediante el cual ciertas moléculas se unen al ADN de los genes, ayuda a fijar su expresión. La metilación del ADN ayuda a la célula a recordar su patrón único de expresión génica, lo que finalmente establece su identidad.

El grupo de Del Vecchio en el MIT aplica las matemáticas y la ingeniería genética para comprender los procesos moleculares celulares y diseñar células con nuevas capacidades. En trabajos anteriores, su grupo experimentó con la metilación del ADN y formas de bloquear la expresión de ciertos genes en las células ováricas.

“La comprensión clásica era que la metilación del ADN tenía la función de bloquear los genes en un estado activo o inactivo”, dice Del Vecchio. “Pensábamos que este era el dogma. Pero luego empezamos a ver resultados que no eran consistentes con eso”.

Aunque muchas de las células en su experimento exhibieron una expresión de genes de todo o nada, una cantidad significativa de células pareció congelar los genes en un estado intermedio, ni completamente activados ni desactivados.

“Encontramos un espectro de células que expresaban cualquier nivel entre activado y desactivado”, dice Palacios. “Y nos preguntamos: ¿cómo es posible?”

Tonos de azul

En su nuevo estudio, el equipo se propuso ver si la expresión genética intermedia que observaron era una casualidad o una propiedad más establecida de las células que hasta ahora había pasado desapercibida.

“Podría ser que los científicos descartaran las células sin un compromiso claro, porque asumieron que se trataba de un estado transitorio”, dice Del Vecchio. “Pero, en realidad, estos tipos de células intermedias podrían ser estados permanentes con funciones importantes”.

Para probar su idea, los investigadores realizaron experimentos con células ováricas de hámster, una línea celular de uso común en el laboratorio. En cada célula, se estableció inicialmente un gen modificado con un nivel de expresión diferente. El gen se activó completamente en algunas células, se desactivó completamente en otras y se mantuvo en un punto intermedio entre activado y desactivado en las células restantes.

El equipo emparejó el gen modificado con un marcador fluorescente que se ilumina con un brillo correspondiente al nivel de expresión del gen. Los investigadores introdujeron, durante un breve periodo, una enzima que desencadena la metilación del ADN del gen, un mecanismo natural de bloqueo genético. Posteriormente, monitorearon las células durante cinco meses para observar si la modificación bloqueaba los genes en sus niveles de expresión intermedios o si los genes migraban hacia estados completamente activos o inactivos antes de bloquearse.

“Nuestro marcador fluorescente es azul, y vemos células brillar en todo el espectro, desde un azul muy brillante, pasando por un azul cada vez más tenue, hasta llegar a la ausencia total de azul”, dice Del Vecchio. “Cada nivel de intensidad se mantiene a lo largo del tiempo, lo que significa que la expresión génica es gradual, o analógica, y no binaria. Nos sorprendió mucho, ya que pensábamos que después de tanto tiempo, el gen se desviaría, para estar completamente activado o desactivado, pero no fue así”.

Los hallazgos abren nuevas vías para la ingeniería de tejidos y órganos artificiales más complejos al ajustar la expresión de ciertos genes en el genoma celular, como si se tratara de un dial de radio, en lugar de un interruptor. Los resultados también complican el panorama de cómo funciona la memoria epigenética de una célula para establecer su identidad. Abre la posibilidad de que modificaciones celulares como las que se presentan en tumores resistentes a la terapia puedan tratarse con mayor precisión.

“Del Vecchio y sus colegas han demostrado de forma magistral cómo la memoria analógica surge mediante modificaciones químicas del propio ADN”, afirma Michael Elowitz, profesor de biología e ingeniería biológica del Instituto Tecnológico de California, quien no participó en el estudio. “Como resultado, ahora podemos imaginar la reutilización de este mecanismo natural de memoria analógica, inventado por la evolución, en el campo de la biología sintética, donde podría ayudarnos a programar comportamientos multicelulares permanentes y precisos”.

“Uno de los factores que posibilita la complejidad en los humanos es la memoria epigenética”, afirma Palacios. “Y hemos descubierto que no es lo que pensábamos. Para mí, es realmente asombroso. Y creo que descubriremos que esta memoria analógica es relevante para muchos procesos diferentes en la biología”.